El fármaco ivermectina aprobado por la FDA inhibe la replicación del sars-cov-2 in vitro

El fármaco ivermectina aprobado por la FDA inhibe la replicación del sars-cov-2 in vitro

Destacar

  • La ivermectina es un inhibidor del virus causante COVID-19 (SARS-CoV-2) in vitro.
  • Un único tratamiento capaz de efectuar una reducción de aproximadamente 5000 veces del virus a las 48 h en cultivo celular.
  • La ivermectina está aprobada por la FDA para las infecciones parasitarias y, por lo tanto, tiene potencial para reutilizarse.
  • La ivermectina está ampliamente disponible debido a su inclusión en la lista modelo de medicamentos esenciales de la OMS.

Resumen

Aunque ahora se están llevando a cabo varios ensayos clínicos para probar posibles terapias, la respuesta mundial al brote de COVID-19 se ha limitado en gran medida al monitoreo / contención. Informamos aquí que la ivermectina, un antiparasitario aprobado por la FDA que previamente se demostró que tiene una actividad antiviral de amplio espectro in vitro, es un inhibidor del virus causante (SARS-CoV-2), con una sola adición a Vero-hSLAM células 2 h después de la infección con SARS-CoV-2 capaces de efectuar una reducción de ~ 5000 veces en el ARN viral a las 48 h. Por lo tanto, la ivermectina justifica una mayor investigación sobre posibles beneficios en humanos.

  1. Introducción

La ivermectina es un agente antiparasitario de amplio espectro aprobado por la FDA (González Canga et al., 2008) que en los últimos años nosotros, junto con otros grupos, hemos demostrado tener actividad antiviral contra una amplia gama de virus (Gotz et al…, 2016; Lundberg et al., 2013; Tay et al., 2013; Wagstaff et al., 2012) in vitro. Originalmente identificado como un inhibidor de la interacción entre la proteína integrasa (IN) del virus de la inmunodeficiencia humana-1 (VIH-1) y el heterodímero α / β1 importina (IMP) responsable de la importación nuclear de IN (Wagstaff et al., 2011), la Desde entonces se ha confirmado que inhibe la importación nuclear IN y la replicación del VIH-1 (Wagstaff et al., 2012). Se han informado otras acciones de la ivermectina (Mastrangelo et al., 2012), pero se ha demostrado que la ivermectina inhibe la importación nuclear del hospedador (p. Ej. (Kosyna et al., 2015; van der Watt et al., 2016)) y proteínas, incluido el antígeno de tumor grande (T-ag) del virus de los simios SV40 y la proteína no estructural 5 del virus del dengue (DENV) ( Wagstaff et al., 2012 , Wagstaff et al., 2011 ). Es importante destacar que se ha demostrado que limita la infección por virus de ARN como DENV 1-4 (Tay et al., 2013), West Nile Virus (Yang et al., 2020), virus de la encefalitis equina venezolana (VEEV) (Lundberg et al. 2013). ., 2013 ) e influenza ( Gotz et al., 2016), y se cree que esta actividad de amplio espectro se debe a la dependencia de muchos virus de ARN diferentes en IMPα / β1 durante la infección ( Caly et al., 2012 ; Jans et al., 2019 ). De manera similar, se ha demostrado que la ivermectina es eficaz contra el virus ADN de la pseudorrabia (PRV) tanto in vitro como in vivo , y el tratamiento con ivermectina aumenta la supervivencia en ratones infectados con PRV ( Lv et al., 2018 ). No se observó eficacia de la ivermectina contra el virus del Zika (ZIKV) en ratones, pero los autores reconocieron que las limitaciones del estudio justificaron la reevaluación de la actividad anti-ZIKV de la ivermectina (Ketkar et al., 2019)). Por último, la ivermectina fue el foco de un ensayo clínico de fase III en Tailandia en 2014-2017, contra la infección por DENV, en el que se observó que una sola dosis oral diaria era segura y resultó en una reducción significativa de los niveles séricos de la proteína viral NS1, pero no se observaron cambios en la viremia o beneficio clínico (ver más abajo) (Yamasmith et al., 2018).

El agente causante de la pandemia actual de COVID-19, el SARS-CoV-2, es un virus de ARN de sentido positivo de cadena simple que está estrechamente relacionado con el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV). Los estudios sobre las proteínas del SARS-CoV han revelado un papel potencial de IMPα / β1 durante la infección en el cierre nucleocitoplasmático dependiente de la señal de la proteína nucleocápsida del SARS-CoV (Rowland et al., 2005; Timani et al., 2005; Wulan et al., 2015), que puede afectar la división de la célula huésped (Hiscox et al., 2001; Wurm et al., 2001). Además, se ha demostrado que la proteína accesoria del SARS-CoV ORF6 antagoniza la actividad antiviral del factor de transcripción STAT1 secuestrando IMPα / β1 en la membrana rugosa ER / Golgi (Frieman et al., 2007). En conjunto, estos informes sugirieron que la actividad inhibidora del transporte nuclear de la ivermectina puede ser eficaz contra el SARS-CoV-2.

Para probar la actividad antiviral de la ivermectina hacia el SARS-CoV-2, infectamos células Vero / hSLAM con el aislamiento de SARS-CoV-2 Australia / VIC01 / 2020 a un MOI de 0,1 durante 2 h, seguido de la adición de ivermectina 5 μM. El sobrenadante y los sedimentos celulares se recolectaron en los días 0 a 3 y se analizaron por RT-PCR para la replicación del ARN del SARS-CoV-2 (Fig. 1A / B). A las 24 h, hubo una reducción del 93% en el ARN viral presente en el sobrenadante (indicativo de viriones liberados) de las muestras tratadas con ivermectina en comparación con el vehículo DMSO. De manera similar, se observó una reducción del 99,8% en el ARN viral asociado a células (indicativo de viriones no liberados y no empaquetados) con el tratamiento con ivermectina. A las 48 h, este efecto aumentó a una reducción de aproximadamente 5000 veces el ARN viral en las muestras tratadas con ivermectina en comparación con las muestras de control, lo que indica que el tratamiento con ivermectina resultó en la pérdida efectiva de prácticamente todo el material viral a las 48 h. De acuerdo con esta idea, no se observó ninguna reducción adicional en el ARN viral a los 72 h Como hemos observado anteriormente (Lundberg et al., 2013; Tay et al., 2013; Wagstaff et al., 2012), no se observó toxicidad de la ivermectina en ninguno de los puntos de tiempo analizados, ni en los pocillos de muestra ni en las muestras de fármaco solo analizadas en paralelo.

El fármaco ivermectina aprobado por la FDA inhibe la replicación del sars-cov-2 in vitro

Figura 1 . La ivermectina es un potente inhibidor del aislado clínico de SARS-CoV-2 Australia / VIC01 / 2020. Las células Vero / hSLAM se infectaron con el aislado clínico Australia / VIC01 / 2020 de SARS-CoV-2 (MOI = 0,1) durante 2 h antes de la adición de vehículo (DMSO) o ivermectina a las concentraciones indicadas. Se tomaron muestras entre 0 y 3 días después de la infección para cuantificar la carga viral mediante PCR en tiempo real del virus asociado a células ( A ) o sobrenadante ( B ). IC 50 valores se determinaron en experimentos posteriores a las 48 h después de la infección usando las concentraciones indicadas de ivermectina (tratadas a las 2 h después de la infección como por A / B ). Se realizó un análisis de PCR en tiempo real por triplicado en virus asociados a células ( C / E) o sobrenadante ( D / F ) usando sondas contra los genes SARS-CoV-2 E ( C / D ) o RdRp ( E / F ). Los resultados representan la media ± DE (n = 3). 3 parámetro dosis curvas de respuesta se ajustaron utilizando GraphPad Prism para determinar IC 50 valores (indicado). GRAMO.Esquema de la acción antiviral propuesta por la ivermectina sobre el coronavirus. IMPα / β1 se une a la proteína cargo de coronavirus en el citoplasma (arriba) y la transloca a través del complejo de poros nucleares (NPC) al núcleo donde el complejo se desintegra y la carga viral puede reducir la respuesta antiviral de la célula huésped, lo que conduce a una mayor infección . La ivermectina se une al heterodímero Impα / β1 y lo desestabiliza, lo que impide que Impα / β1 se una a la proteína viral (parte inferior) y evita que entre en el núcleo. Esto probablemente da como resultado una inhibición reducida de las respuestas antivirales, lo que conduce a una respuesta antiviral normal y más eficiente.

Para determinar aún más la efectividad de la ivemectina, las células infectadas con SARS-CoV-2 se trataron con diluciones seriadas de ivermectina 2 h después de la infección y se recolectaron el sobrenadante y los sedimentos celulares para RT-PCR en tiempo real a las 48 h ( Fig.1 C / D ). Como anteriormente, se observó una reducción> 5000 en el ARN viral tanto en el sobrenadante como en los sedimentos celulares de las muestras tratadas con ivermectina 5 μM a las 48 h, lo que equivale a una reducción del 99,98% en el ARN viral en estas muestras. Nuevamente, no se observó toxicidad con ivermectina en ninguna de las concentraciones probadas. Se determinó que la CI50 del tratamiento con ivermectina era ~ 2 µM en estas condiciones. Subrayando el hecho de que el ensayo detectó específicamente el SARS-CoV-2, los experimentos de RT-PCR se repitieron utilizando cebadores específicos para el gen RdRp viral (Fig.1E / F) en lugar del gen E (arriba), con resultados casi idénticos observados tanto para el virus liberado (sobrenadante) como para el virus asociado a la célula.

Tomados en conjunto, estos resultados demuestran que la ivermectina tiene acción antiviral contra el aislado clínico de SARS-CoV-2 in vitro, con una sola dosis capaz de controlar la replicación viral en 24-48 h en nuestro sistema. Nuestra hipótesis es que esto probablemente se deba a la inhibición de la importación nuclear de proteínas virales mediada por IMPα / β1 ( Fig.1 G), como se muestra para otros virus de ARN ( Tay et al., 2013 ; Wagstaff et al., 2012 ; Yang et al. , 2020 ); confirmación de este mecanismo en el caso de SARS-CoV-2, e identificación del SARS-CoV-2 específico y / o componente (s) del huésped afectado (ver ( Yang et al., 2020)) es un foco importante del trabajo futuro en este laboratorio. En última instancia, el desarrollo de un antivírico eficaz para el SARS-CoV-2, si se administra a los pacientes al inicio de la infección, podría ayudar a limitar la carga viral, prevenir la progresión grave de la enfermedad y limitar la transmisión de persona a persona. Prueba de evaluación comparativa de ivermectina frente a otros posibles antivirales para el SARS-CoV-2 con mecanismos de acción alternativos (Dong et al., 2020; Elfiky, 2020; Gordon et al., 2020; Li y De Clercq, 2020; Wang et al., 2020) sería importante tan pronto como sea posible. Este Breve Informe plantea la posibilidad de que la ivermectina podría ser un antiviral útil para limitar el SARS-CoV-2, de manera similar a los ya informados (Dong et al., 2020; Elfiky, 2020; Gordon y col., 2020; Li y De Clercq, 2020; Wang et al., 2020); hasta que se demuestre que uno de estos es beneficioso en un entorno clínico, todos deben realizarse lo más rápidamente posible.

La ivermectina tiene un perfil de seguridad establecido para uso humano (Gonzalez Canga et al., 2008; Jans et al., 2019; Buonfrate et al., 2019), y está aprobada por la FDA para varias infecciones parasitarias (Gonzalez Canga et al., 2008; Buonfrate et al., 2019). Es importante destacar que las revisiones recientes y el metanálisis indican que la ivermectina en dosis altas tiene una seguridad comparable a la del tratamiento estándar en dosis bajas, aunque no hay evidencia suficiente para sacar conclusiones sobre el perfil de seguridad en el embarazo (Navarro et al., 2020; Nicolas et al…, 2020). El siguiente paso crítico en la evaluación adicional para un posible beneficio en pacientes con COVID-19 será examinar un régimen de dosificación de adición múltiple que imite el uso aprobado actual de ivermectina en humanos. Como se señaló, la ivermectina fue el tema central de un reciente ensayo clínico de fase III en pacientes con dengue en Tailandia, en el que se descubrió que una sola dosis diaria era segura pero no produjo ningún beneficio clínico. Sin embargo, los investigadores señalaron que se podría desarrollar un régimen de dosificación mejorado, basado en datos farmacocinéticos (Yamasmith et al., 2018). Aunque DENV es claramente muy diferente al SARS-CoV-2, este diseño de prueba debería informar el trabajo futuro en el futuro. En conjunto, el informe actual, combinado con un perfil de seguridad conocido, demuestra que la ivermectina merece una mayor consideración como posible antiviral del SARS-CoV-2.

  1. Métodos

2.1. Cultivo celular, infección viral y tratamiento farmacológico

Las células Vero / hSLAM (Ono et al., 2001) se mantuvieron en medio esencial mínimo de Earle (EMEM) que contenía suero bovino fetal (FBS) al 7% (Bovogen Biologicals, Keilor East, AUS) L-glutamina 2 mM, piruvato sódico 1 mM, 1500 mg / L de bicarbonato de sodio, HEPES 15 mM y 0,4 mg / ml de genetina a 37 ° C, 5% de CO 2. Las células se sembraron en placas de cultivo de tejidos de 12 pocillos 24 h antes de la infección con SARS-CoV-2 (aislado de Australia / VIC01 / 2020) a una MOI de 0,1 en los medios de infección (según los medios de mantenimiento, pero que contienen solo 2% de FBS) 2 h. El medio que contenía inóculo se retiró y se reemplazó con 1 ml de medio fresco (2% de FBS) que contenía ivermectina a las concentraciones indicadas o DMSO solo y se incubó como se indica durante 0 a 3 días. En el momento apropiado, se recogió el sobrenadante celular y se centrifugó durante 10 min a 6.000 g para eliminar los desechos y el sobrenadante se transfirió a tubos de recogida nuevos. Las monocapas de células se recogieron raspando y resuspensión en 1 ml de medio fresco (2% FBS). Se establecieron controles de toxicidad en paralelo en cada experimento en células no infectadas.

2.2. Generación de ADNc de SARS-CoV-2

Se extrajo ARN de alícuotas de 200 μl de sobrenadante de muestra o suspensión celular utilizando el kit QIAamp 96 Virus QIAcube HT (Qiagen, Hilden, Alemania) y se eluyó en 60 μl. La transcripción inversa se realizó utilizando el kit de ADNc BioLine SensiFAST (Bioline, Londres, Reino Unido), mezcla de reacción total (20 μl), que contiene 10 μl de extracto de ARN, 4 μl de tampón 5x TransAmp, 1 μl de transcriptasa inversa y 5 μl de Agua libre de nucleasas. Las reacciones se incubaron a 25 ° C durante 10 min, 42 ° C durante 15 min y 85 ° C durante 5 min.

2.3. Detección de SARS-CoV-2 mediante un ensayo de RT-PCR en tiempo real TaqMan

El ensayo TaqMan RT-PCR se realizó con 2,5 μl de cDNA, 10 μl de diseño de cebador PrecisonPLUS qPCR Master Mix 1 μM Forward (5′- AAA TTC TAT GGT GGT TGG CAC AAC ATG TT-3 ′), 1 μM Reverse (5′- TAG Cebadores GCA TAG CTC TRT CAC AYT T-3 ′) y sonda de 0,2 μM (5′-FAM- TGG GTT GGG ATT ATC-MGBNFQ-3 ′) dirigida al gen BetaCoV RdRp (ARN polimerasa dependiente de ARN) o Forward (5 ′ -ACA GGT ACG TTA ATA GTT AAT AGC GT -3 ′), cebadores inversos de 1 μM (5′-ATA TTG CAG CAG TAC GCA CAC A-3 ′) y sonda de 0,2 μM (5′-FAM-ACA CTA GCC ATC CTT ACT GCG CTT CG-286 NFQ-3 ′) dirigido al gen BetaCoV E ( Corman et al., 2020). Los ensayos de RT-PCR en tiempo real se realizaron en una máquina de PCR en tiempo real Applied Biosystems ABI 7500 Fast (Applied Biosystems, Foster City, CA, EE. UU.) Utilizando condiciones de ciclo de 95 ° C durante 2 min, 95 ° C durante 5 s, 60 ° C durante 24 s. Se usó ADNc de SARS-CoV-2 (Ct ~ 28) como control positivo. Los valores de Ct calculados se convirtieron en una reducción de veces de las muestras tratadas en comparación con el control usando el método ΔCt (veces cambiado en el ARN viral = 2 ^ ΔCt) y se expresaron como% de muestra de DMSO solo. Los valores de CI50 se ajustaron usando curvas de respuesta a la dosis de 3 parámetros en el prisma GraphPad.

Fondos

Este trabajo fue apoyado por una beca de la Fundación Nacional del Cáncer de Mama, Australia (ECF-17-007) para KMW y un Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud (NHMRC), Australia Senior Principle Research Fellow (SPRF) (APP1103050) para DAJ.

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Fuente: web Science Direct

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