Ensayo clínico controlado aleatorizado sobre el uso de ivermectina con doxiciclina para el tratamiento de pacientes con COVID-19 en Bagdad, Irak

Ensayo clínico controlado aleatorizado sobre el uso de ivermectina con doxiciclina para el tratamiento de pacientes con COVID-19 en Bagdad, Irak

Hashim A. Hashim , Mohammed F. Maulood , Anwar M. Rasheed , Dhurgham F. Fatak , Khulood K. Kabah , Ahmed S. Abdulamir

Resumen

Objetivos

Los pacientes con COVID-19 sufren de la falta de terapia curativa. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de probar medicamentos antiguos reutilizados en COVID-19.

Métodos

Estudio controlado aleatorizado en 70 pacientes con COVID-19 (48 pacientes leves-moderados, 11 graves y 11 críticos) tratados con 200 ug / kg VO de ivermectina al día durante 2-3 días junto con 100 mg VO de doxiciclina dos veces al día durante 5 10 días más terapia estándar; el segundo grupo es de 70 pacientes con COVID-19 (48 pacientes leves a moderados y 22 pacientes graves y cero críticos) en tratamiento estándar. El tiempo de recuperación, la progresión de la enfermedad y la tasa de mortalidad fueron los parámetros de evaluación de los resultados.

Resultados

Entre todos los pacientes y entre los pacientes graves, 3/70 (4,28%) y 1/11 (9%), respectivamente, progresaron a una etapa más avanzada de la enfermedad en el grupo de ivermectina-doxiciclina versus 7/70 (10%) y 7 / 22 (31,81%), respectivamente en el grupo de control (P> 0,05). La tasa de mortalidad fue 0/48 (0%), 0/11 (0%) y 2/11 (18,2%) en pacientes con COVID-19 leve-moderada, grave y crítica, respectivamente en el grupo de ivermectina-doxiciclina versus 0 / 48 (0%) y 6/22 (27,27%) en pacientes con COVID-19 leve-moderado y grave, respectivamente en el grupo de terapia estándar (p = 0,052). Además, el tiempo medio de recuperación fue de 6,34, 20,27 y 24,13 días en pacientes con COVID-19 leve-moderado, grave y crítico, respectivamente en el grupo de ivermectina-doxiciclina frente a 13,66 y 24,25 días en pacientes con COVID-19 leve-moderado y grave. , respectivamente en el grupo de terapia estándar (P <0.01).

Conclusiones

La ivermectina con doxiciclina redujo el tiempo de recuperación y el porcentaje de pacientes que progresan a un estadio más avanzado de la enfermedad; además, la ivermectina con doxiciclina redujo la tasa de mortalidad en pacientes graves del 22,72% al 0%; sin embargo, el 18,2% de los pacientes críticamente enfermos murieron con la terapia con ivermectina y doxiciclina. En conjunto, la ivermectina administrada anteriormente con doxiciclina, la tasa más alta de terapia exitosa.

Introducción

Desde diciembre de 2019, el mundo se enfrenta a una salud sin precedentes causada por la propagación global de un nuevo coronavirus, SRARS-CoV-2, que causa una infección viral respiratoria y multiorgánica, llamada COVID-19. La pandemia de COVID-19 resultó en 35 millones de infecciones y más de un millón de muertes hasta la fecha de redacción de este artículo [1]. Casi todos los pacientes comienzan como una enfermedad leve a moderada; sin embargo, alrededor del 15% de ellos progresan dentro de los 5-14 días posteriores a la infección a una etapa más avanzada de la enfermedad, siendo pacientes graves y críticos [2]. Se ha demostrado que los pacientes de mayor riesgo son ancianos, obesos, diabéticos, inmunosuprimidos o aquellos con enfermedades cardiovasculares [3, 4].

El principal problema de COVID-19, no existe una terapia curativa hasta ahora. Y el desarrollo de la vacuna lleva tiempo. Incluso después de desarrollar una vacuna exitosa, el SARS-CoV-2 parece inducir una inmunidad humeral de corta duración, solo de 3 a 12 meses. Por lo tanto, en los próximos años, cuando COVID-19 se convierta en una infección viral endémica estacional, aún se necesita una terapia confiable junto con vacunas que funcionen [5].

Desde diciembre de 2019 hasta septiembre de 2020, no se descubrió que un solo medicamento fuera una solución milagrosa para el COVID-19. COVID-19 comienza como una infección viral respiratoria, pero en algunos pacientes progresa a una neumonía viral grave y a una condición de desregulación inmunitaria muy peligrosa llamada tormenta de citocinas que, si no se trata de inmediato, puede provocar el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), insuficiencia multiorgánica, coagulopatías letales y muerte [ 2 , 4 , 6 ]. Por lo tanto, se necesita desesperadamente una potente terapia antiviral y terapia inmunomoduladora para los pacientes con COVID-19.

La ivermectina redujo la carga viral de SARS-CoV-2 in vitro en 5000 veces en 48 h [7]. Además, varios informes anteriores revelaron la actividad antiviral de la ivermectina en los virus del dengue, VIH, fiebre amarilla, Nilo Occidental, Hendra, Newcastle y Zika [8 – 10]. Además, varios estudios observacionales y la práctica clínica del mundo real demostraron que la ivermectina es eficaz en el tratamiento de pacientes con COVID-19 en las fases leve-moderada y grave de la enfermedad [ 11 – 14 ]; en consecuencia, se cree que la ivermectina podría poseer actividad antiviral así como inmunomoduladora [ 12 – 14]. La ivermectina es probablemente un fármaco antivírico específico del huésped y actúa como un inhibidor específico de la importación nuclear mediada por importina α / β, inhibiendo la replicación de varios virus como el VIH-1, el Zika y el dengue [10]. Se cree que la ivermectina podría inhibir el SARS-CoV-2 utilizando el mismo mecanismo [7]. Además, ha habido varios informes que han revelado que la ivermectina actúa como agente antiinflamatorio e inmunomodulador y puede frenar las respuestas inmunitarias innatas y celulares que reaccionan en exceso [8, 15]. Esto explica cómo ivermectina podría aliviar síntomas de COVID-19 pacientes en fase de replicación viral (los primeros 7-10 días de la infección), así como la fase posterior hiperinflamatoria [7 – 10].

La doxiciclina es un antibiótico de amplio espectro con actividades antivirales informadas sobre varios virus, incluido el SARS-CoV-2 [16 – 18]. El mecanismo de los efectos antivirales de los derivados de tetraciclina podría deberse a la regulación positiva de la transcripción de la proteína antiviral intracelular de dedos de zinc que sirve para codificar genes en las células huésped [19]. La doxiciclina actúa como un ionóforo del zinc facilitando la entrada del zinc en las células humanas y aumentando la concentración de zinc citoplásmico; altos niveles intracelulares de zinc inhiben la replicación de los virus ARN en el citoplasma de las células al inhibir la enzima ARN polimerasa dependiente del ARN [20]. Además, la doxiciclina tiene un efecto amortiguador del sistema inmunológico, lo que la hace útil para aliviar la reacción excesiva del sistema inmunológico [21].

En un intento por encontrar una terapia eficaz para los pacientes con COVID-19, el ensayo clínico actual se estableció para probar la terapia combinada de ivermectina y doxiciclina en el tratamiento de pacientes con COVID-19 en diferentes etapas de la enfermedad.

 

Pacientes y métodos

Pacientes

En este estudio se incluyeron ciento cuarenta (140) pacientes con COVID-19 en diferentes estadios de la enfermedad. La mitad de ellos (70 pacientes) recibió ivermectina con doxiciclina y atención estándar, mientras que la otra mitad (70 pacientes) recibió solo la atención estándar. Los pacientes fueron reclutados en hospitales y Alkarkh Alforat en la ciudad de Bagdad en la duración del 1 de julio st AL 30 DE SEPTIEMBRE º. Los pacientes reclutados fueron ambulatorios u hospitalizados, según la gravedad de la enfermedad. Los pacientes de leve a moderada eran pacientes ambulatorios, mientras que los pacientes graves y críticos eran todos pacientes hospitalizados. Todos los pacientes COVID-19 reclutados fueron diagnosticados mediante pruebas de PCR clínicas, radiológicas y de laboratorio. Asimismo, la recuperación de los pacientes con COVID-19 se basó en la desaparición de los síntomas, el aclaramiento de la radiografía de tórax radiológica o TAC y la obtención de resultados de PCR negativos.

La clasificación de los pacientes con COVID-19 en leves-moderados, graves y críticos se llevó a cabo de acuerdo con las guías de la OMS. El grupo de ivermectina-doxiciclina estaba formado por 48 pacientes leves-moderados, 11 graves y 11 críticos, mientras que el grupo de control estaba formado por 48 pacientes leves-moderados y 22 pacientes graves. Por motivos éticos, ningún paciente crítico reclutado en este estudio fue asignado al grupo de control; todos los pacientes críticos fueron asignados al grupo de ivermectina-doxiciclina. La clasificación de los pacientes reclutados se basó en el estadio de la enfermedad al primer día de reclutamiento; la terapia designada del estudio actual se inició el primer día de contratación. Los criterios de inclusión de los pacientes inscritos en el ensayo clínico fueron aquellos que estuvieron sintomáticos durante no más de tres días para los casos leves-moderados, no más de dos días después de ser casos graves, y no más de un día después de ser casos críticos. El propósito detrás de esto fue evaluar la terapia con ivermectina-doxiciclina versus la terapia de atención estándar al comienzo de cada etapa de la enfermedad. Los pacientes reclutados fueron monitoreados hasta la recuperación o la muerte.

El presente estudio fue aprobado por el comité ético y científico de la Dirección General de Bagdad-Alkarkh con el número de aprobación BKH-CT-016.

Aleatorización de pacientes

Los pacientes con COVID-19 se asignaron al azar a uno de los grupos de estudio según un método simple. Los pacientes reclutados en fechas con número impar se asignaron al grupo de ivermectina-doxiciclina, mientras que otros pacientes se asignaron al grupo de control. Dentro de cada grupo, se permitió el límite máximo de 48 pacientes leves-moderados y 22 pacientes graves y / o críticos. El proceso de aleatorización, así como los registros de los pacientes para la progresión de la enfermedad, la recuperación y las pruebas clínicas o de laboratorio, fueron supervisados por la autoridad sanitaria de la Dirección General de Salud de Alkarkh en la ciudad de Bagdad.

Protocolos de terapia

Grupo ivermectina-doxiciclina

Ivermectina 200 ug / kg VO al día durante dos días, y en algunos pacientes que necesitaban más tiempo para recuperarse, se administró una tercera dosis de 200 ug / kg VO al día 7 días después de la primera dosis. Se administró doxiciclina 100 mg cápsulas VO cada 12 h al día durante 5-10 días, según la mejoría clínica de los pacientes. Además, se brindó atención estándar a los pacientes del grupo de ivermectina-doxiciclina en función de la condición clínica de cada paciente.

Grupo de control: Los pacientes de este grupo recibieron solo la atención estándar que incluyó todos o algunos de los siguientes, según la condición clínica de cada paciente.

Cuidado estándar

– Acetaminofén 500 mg según sea necesario

– Vitamina C 1000 mg dos veces al día

– Zinc 75-125 mg / día

– Vitamina D3 5000 UI / día

– Azitromicina 250 mg / día durante 5 días

– Terapia de oxígeno / C-Pap si es necesario

– Dexametazona 6 mg / día o metilprednisolona 40 mg dos veces al día, si es necesario

– Ventilación mecánica, si es necesario

Parámetros de evaluación de resultados de la progresión o recuperación de la enfermedad

Tres parámetros utilizados en el presente estudio fueron para evaluar la progresión o recuperación de la enfermedad en pacientes con COVID-19 que recibieron atención estándar solo en comparación con los pacientes que recibieron atención estándar con terapia con ivermectina y doxiciclina. Estos tres parámetros son:

  • Tiempo de recuperación, si lo hay. Es el tiempo que transcurre entre la terapia y la recuperación.
  • Porcentaje de pacientes que progresan a una etapa más avanzada de la enfermedad después de al menos 3 días de administrar la terapia. Por ejemplo, se reclutó a un paciente como leve-moderado; después de 3 días desde el inicio de la terapia, el paciente progresó a una etapa grave; dicho paciente se considera un paciente en evolución a pesar de que estaba en tratamiento.
  • Tasa de mortalidad entre los pacientes leves a moderados, graves o críticos del grupo de ivermectina-doxiciclina frente a los del grupo de control.

 

Análisis estadístico

Los datos se procesaron de acuerdo con los resultados de las pruebas de normalidad; los datos paramétricos se representaron con valores medios y los datos no paramétricos se representaron con valores medianos. Se calculó el porcentaje de la tasa de mortalidad para cada grupo del estudio. Se utilizaron odds ratio y chi-cuadrado para probar la fuerza y la importancia de la asociación. Los valores de p inferiores a 0,05 se consideraron significativos

Resultados

Características de los pacientes

La edad media de los pacientes reclutados fue de 48,7 ± 8,6 años con un rango de 16 a 86 años; los pacientes de los grupos de ivermectina-doxiciclina y de control fueron pareados por edad y sexo. La edad media del grupo de ivermectina-doxiciclina fue de 50,1 ± 9,3 años con 53% de hombres y 47% de mujeres, mientras que la edad media de las patinas del grupo de control fue de 47,2 ± 7,8 años con 51% de hombres y 49% de mujeres (P> 0,05). En ambos grupos, la mediana del día posterior a la infección para el inicio del tratamiento fue de 3 días en los casos leves a moderados, de 7 días en los graves y de 8,5 días en los casos críticos. El peso medio de los pacientes con ivermectina-doxiciclina y control fue de 79,6 ± 13,2 kg y 71,5 ± 11,9 kg, respectivamente (P> 0,05).

 

Tiempo de recuperación

Se demostró que el tiempo de recuperación se redujo significativamente en el grupo de ivermectina-doxiciclina en comparación con el grupo de control; el tiempo medio de recuperación en el grupo de ivermectina-doxiciclina fue de 10,61 ± 5,3 días frente al tiempo medio de recuperación en el grupo de control, 17,9 ± 6,8 días (P <0,05). Por lo tanto, el uso de ivermectina junto con doxiciclina redujo el tiempo medio de recuperación hasta 7 días. Al analizar el tiempo medio de recuperación en pacientes leves-moderados, graves o críticos en cada grupo, se demostró que el tiempo medio de recuperación en el grupo de ivermectina-doxiciclina fue de 6,34 ± 2,4, 20,27 ± 7,8, 19,77 ± 9,2 días, respectivamente. versus 13,66 ± 6,4; 24,25 ± 9,5 días, en el grupo de control, respectivamente (P <0,01). En consecuencia, la ivermectina-doxiciclina redujo el tiempo de recuperación alrededor de 7,32 días en pacientes leves a moderados y 3,98 o aproximadamente 4 días en pacientes graves (Tabla 1).

Ensayo clínico controlado aleatorizado sobre el uso de ivermectina con doxiciclina para el tratamiento de pacientes con COVID-19 en Bagdad, Irak

Tabla 1:

Parámetros de los resultados del estudio entre ivermectina-doxiciclina y los grupos de control

 Progresión de la enfermedad

Se demostró que la tasa de progresión de la enfermedad, o el deterioro de la condición clínica de los pacientes a pesar de recibir atención estándar con / sin terapia con ivermectina-doxiciclina, varió entre los dos grupos estudiados. Al principio, ningún paciente de leve a moderado en ambos grupos progresó a una etapa más avanzada de la enfermedad. Para los pacientes con COVID-19 grave, 1/11 (9%) en el grupo de ivermectina-doxiciclina versus 7/22 (31,81%) en el grupo de control progresaron a un estadio más avanzado de la enfermedad, es decir, se clasificaron como casos críticos (P> 0,05). Por lo tanto, se demostró que el protocolo de ivermectina-doxiciclina reduce la progresión de la enfermedad en pacientes graves si se administra dentro de los dos primeros días de la etapa grave de la enfermedad. Para pacientes críticos, éticamente, los pacientes críticos no se incluyeron en el grupo de control ya que los pacientes críticos necesitan recibir todos los medicamentos posibles para salvar sus vidas; por tanto, no fue posible comparar la tasa de progresión de la enfermedad en pacientes críticos entre los dos grupos estudiados (Tabla 1).

Tasa de mortalidad

Se demostró que la tasa de mortalidad era de 0/48 (0%) en pacientes de leve a moderada en ambos grupos. Sin embargo, la tasa de mortalidad se redujo a 0/11 (0%) en el grupo de ivermectina-doxiciclina en comparación con 6/22 (27,27%) (p = 0,052). Para los pacientes críticos, la ivermectina-doxiciclina no previno la muerte en esos pacientes ya que se demostró que la tasa de mortalidad fue de 2/11 (18,2%) (Tabla 1). No se incluyeron pacientes críticos en el grupo de control para comparar; Sin embargo, es obvio que el 18,2% de las muertes en pacientes críticos con COVID-19 que recibieron ivermectina-doxiciclina es mucho más baja que la tasa de muerte en casos críticos de COVID-19 en Irak que podría llegar a más del 50% (basado en datos del mundo real no datos oficiales publicados).

Discusión

Encontrar una terapia eficaz para COVID-19 es un objetivo final para los organismos sanitarios de todo el mundo. El problema de la atención estándar para el paciente con COVID-19 no es curativo; sin embargo, la situación actual es mucho mejor que los primeros meses de la pandemia, después de introducir la terapia con esteroides para pacientes graves / críticos y altas dosis de vitamina D3, vitamina C y zinc para los casos leves-moderados [22]. COVID-19 es una enfermedad multifásica que comienza con una fase de replicación del virus que dura de 7 a 10 días y luego, en algunas patentes, es seguida por una fase hiperinflamatoria y una tormenta de citocinas donde ocurren la mayoría de las muertes [2, 4]. Si las fases viral e hiperinflamatoria de la enfermedad no se abordan de manera temprana y adecuada, el paciente podría progresar a SDRA, que es casi fatal [2, 6]. Por lo tanto, los medicamentos antivirales, antiinflamatorios e inmunomoduladores son necesarios para detener la progresión viciosa de COVID-19 de leve a moderada a grave y para detener el deterioro clínico de los pacientes ya graves.

En consecuencia, en este estudio se utilizaron ivermectina y doxiciclina porque ambos fármacos han mostrado actividades antivirales e inmunomoduladoras [8 – 15]. Además, la doxiciclina es un antibiótico de amplio espectro que aborda el problema de la infección bacteriana secundaria en pacientes con COVID-19 [16 – 20]. Ambos fármacos están aprobados por la FDA y tienen un historial de seguridad elevado [8, 10,16, 19]; además, no se conoce interacción entre ivermectina y doxiciclina o entre ivermectina-doxiciclina y cualquiera de los medicamentos administrados en la atención estándar. Por el contrario, por ejemplo, se sabe que la azitromicina con hidroxicloroquina interactúan de manera adversa para prolongar el intervalo QT del cardiograma, lo que podría conducir a complicaciones graves [23].

El uso de medicamentos antivirales e inmunomoduladores seguros y aprobados por la FDA para COVID-19 está científicamente justificado para enfermedades intratables como COVID-19. Se ha encontrado que la mayoría de los pacientes con COVID-19 que progresan a una enfermedad grave / crítica tienen una carga viral alta de SARS-CoV-2 y una respuesta inmune que reacciona de forma exagerada [24]. Por lo tanto, es necesario reducir la carga viral y atenuar la respuesta inmune y las citocinas inflamatorias para salvar la vida de los pacientes.

Los resultados del ensayo actual mostraron que la ivermectina-doxiciclina redujo el tiempo medio de recuperación de 17,9 a 10,61 días en los pacientes COVID-19 reclutados. Del mismo modo, para los pacientes leves moderados, la ivermectina-doxiciclina redujo el tiempo medio de recuperación de 13,66 a solo 6,34 días con una reducción del tiempo de hasta 7,32 días. No obstante, la ivermectina-doxiciclina redujo el tiempo medio de recuperación en pacientes graves solo 4 días, de 24 a 20 días. Con base en estos hallazgos, el protocolo de ivermectina y doxiciclina demuestra ser eficaz para acelerar la recuperación tanto en pacientes ambulatorios leves-moderados como en pacientes hospitalizados graves. Esto tiene un efecto tremendo en la reducción de la carga de la enfermedad, minimizando las posibilidades de desarrollar desregulación inmunológica y liberando lo más rápido posible camas de hospital para otros pacientes. Esto agrega evidencia adicional de que la ivermectina-doxiciclina podría ejercer activos tanto antivirales como inmunomoduladores. Varios estudios observacionales mostraron que la ivermectina con / sin doxiciclina acorta el tiempo necesario para recuperar a los pacientes con COVID-19 y que la ivermectina es beneficiosa para pacientes leves-moderados y graves [8 – 15].

En el estudio actual, el brazo de ivermectina-doxiciclina redujo la tasa de progresión de los pacientes graves del 31,81% a tan solo un 9%. Más interesante aún, la ivermectina-doxiciclina abolió la muerte en pacientes graves, tasa de mortalidad del 0%, en comparación con el brazo de control, 27,27%. Cabe mencionar que la no progresión de la enfermedad y la mortalidad nula en pacientes leves-moderados en ambos brazos del estudio podrían atribuirse al diagnóstico y tratamiento precoces; Además, la atención estándar actual se ha vuelto más eficaz que la que se utilizó en los primeros meses de la pandemia. Sin embargo, se requiere una población de estudio más grande para rastrear las diferencias en la progresión de la enfermedad o la tasa de mortalidad de los pacientes de leve a moderada de COVID-19 que toman ivermectina-doxiciclina en comparación con los pacientes que reciben atención estándar.

En consecuencia, el presente ensayo clínico revela que la ivermectina-doxiciclina podría detener la progresión de la enfermedad y reducir la tasa de muerte en pacientes graves de COVID-19. Un estudio observacional de preimpresión realizado en Florida mostró que la ivermectina reduce la tasa de mortalidad de los pacientes con COVID-19 grave del 80,7% al 38,8% [25]. Curiosamente, las concentraciones de ivermectina y doxiciclina en el tejido pulmonar se han estimado 2 veces más que en el plasma [26, 27].]. Por lo tanto, se espera que su efecto antivírico y antiinflamatorio sobre los tejidos pulmonares sea prominente. Estos hallazgos proporcionan evidencia de que la ivermectina podría ser un potente inmunomodulador además de ser un agente antiviral. No obstante, estos hallazgos observacionales aún necesitan confirmación mediante un gran estudio controlado aleatorio.

De hecho, los beneficios observados de la ivermectina-doxiciclina en los pacientes inscritos con COVID-19 no pueden separarse del efecto de la atención estándar, que incluye vitamina D y C, zinc y esteroides, que se administraron concomitantemente. Por lo tanto, la administración de ivermectina-doxiciclina junto con zinc, vitaminas D y C y esteroides en la fase viral y / o hiperinflamatoria de la enfermedad parece clínicamente beneficiosa. Esto podría dar forma a la futura terapia combinada más adecuada para los pacientes con COVID-19 para minimizar lo más posible la tasa de mortalidad y disminuir la duración y la progresión de la enfermedad.

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INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO

Doi: https://doi.org/10.1101/2020.10.26.20219345

Historia: 27 de octubre de 2020.

Derechos de autor: El titular de los derechos de autor de esta preimpresión es el autor/financiador, que ha otorgado a medRxiv una licencia para exhibir la preimpresión a perpetuidad. Está disponible bajo una licencia internacional CC-BY-ND 4.0.

INFORMACIÓN DEL AUTOR

  1. Hashim A. Hashim 1,
  2. Mohammed F. Maulood 2,
  3. Anwar M. Rasheed 3,
  4. Dhurgham F. Fatak 3,
  5. Khulood K. Kabah 3y
  6. Ahmed S. Abdulamir *
  7. Hospital Alkarkh, Alatefiya , Bagdad, Irak
  8. Hospital Alforat, Airport road, Bagdad , Iraq
  9. Dirección General de Salud de Alkharkh, Alkadymia, Bagdad, Irak
  10. Facultad de Medicina, Universidad Alnahrain, Alkadymia, Bagdad, Irak
  11. * Autor para correspondencia; correo electrónico: ahmsah73@yahoo.com

 

Fuente: web medrxiv.gov

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