La proteómica cuantitativa revela una propiedad antiviral de amplio espectro de la ivermectina, que se beneficia del tratamiento con covid-19

La proteómica cuantitativa revela una propiedad antiviral de amplio espectro de la ivermectina, que se beneficia del tratamiento con covid-19

Autores: Na Li, Lingfeng Zhao, Xianquan Zhan

País: China

Año: 22 de septiembre de 2020

Resumen

Los virus como el citomegalovirus humano (HCMV), el virus del papiloma humano (VPH), el virus de Epstein-Barr (VEB), el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el coronavirus (síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 [SARS-CoV-2]) representan un gran carga para la salud humana en todo el mundo. La ivermectina, un fármaco antiparasitario aprobado por la FDA, también es un agente antibacteriano, antivírico y anticanceroso, que ofrece más potencial para mejorar la salud pública mundial y puede inhibir eficazmente la replicación del SARS-CoV-2 in vitro. Este estudio buscó identificar alteraciones de la vía de infección por virus relacionados con la ivermectina en células de cáncer de ovario humano. Se utilizó el marcado de isótopos estables mediante proteómica cuantitativa de aminoácidos en cultivo celular (SILAC) para analizar células de cáncer de ovario humano TOV-21G tratadas con y sin ivermectina (20 μmol / L) durante 24 h, que identificó 4447 proteínas relacionadas con la ivermectina en células de cáncer de ovario. El análisis de la red de vías reveló cuatro vías antivirales estadísticamente significativas, incluidas las vías de infección por HCMV, VPH, EBV y VIH1. Curiosamente, en comparación con los 284 genes relacionados con el SARS-CoV-2 / COVID-19 informados de GencLip3, identificamos 52 alteraciones proteicas relacionadas con el SARS-CoV-2 / COVID-19 cuando se trata con y sin ivermectina. La red proteína-proteína (PPI) se construyó a partir de las interacciones entre 284 genes relacionados con el SARS-CoV-2 / COVID-19 y entre 52 proteínas relacionadas con el SARS-CoV-2 / COVID-19 reguladas por la ivermectina. El análisis de detección de complejos moleculares de la red PPI identificó tres módulos centrales, incluidas las citocinas y la familia de factores de crecimiento, la MAP quinasa y la familia de proteínas G, y las proteínas de clase HLA. El análisis de Gene Ontology reveló 10 componentes celulares estadísticamente significativos, 13 funciones moleculares y 11 procesos biológicos. Estos hallazgos demuestran la propiedad antiviral de amplio espectro de la ivermectina que se beneficia del tratamiento con COVID-19 en el contexto de la medicina predictiva, preventiva y personalizada en enfermedades relacionadas con virus.

Palabras clave: SARS-CoV-2 / COVID-19; ivermectina; proteómica cuantitativa; marcaje de isótopos estables por aminoácidos en cultivo celular; Vías relacionadas con virus.

Figura 1

La proteómica cuantitativa revela una propiedad antiviral de amplio espectro de la ivermectina, que se beneficia del tratamiento con covid-19

Construcción de la red PPI. (a) Construcción de la red PPI de 284 genes relacionados con el SARS ‐ CoV ‐ 2 con una puntuación de coexpresión superior a 0,7. (b – d) El análisis MCODE de toda la red PPI identificó tres módulos (puntuación del módulo 1 = 18, puntuación del módulo 2 = 11 y puntuación del módulo 3 = 7). (e) Construcción de la red PPI de 52 proteínas relacionadas con el SARS ‐ CoV ‐ 2 reguladas con ivermectina con una puntuación de coexpresión superior a 0,7. PPI: interacción proteína-proteína; SARS ‐ CoV ‐ 2, síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2

Figura 2

La proteómica cuantitativa revela una propiedad antiviral de amplio espectro de la ivermectina, que se beneficia del tratamiento con covid-19

Figura 3

La proteómica cuantitativa revela una propiedad antiviral de amplio espectro de la ivermectina, que se beneficia del tratamiento con covid-19

El análisis superpuesto de las proteínas relacionadas con el SARS ‐ CoV ‐ 2 reguladas por ivermectina entre las vías relacionadas con el virus y sus ubicaciones cromosómicas. (a) La superposición de proteínas relacionadas con el SARS ‐ CoV ‐ 2 reguladas por ivermectina entre las vías relacionadas con el virus se construyó mediante diagramas de Venn. (b) Las ubicaciones cromosómicas correspondientes a la expresión de proteínas de 52 proteínas relacionadas con el SARS ‐ CoV ‐ 2 que estaban reguladas por la ivermectina. EBV, virus de Epstein-Barr; HCMV, citomegalovirus humano; VPH, virus del papiloma humano; SARS ‐ CoV ‐ 2, síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2.

Referencias

  1. Abdeltawab MSA, Rifaie SA, Shoeib EY, El ‐ Latif HAA, Badawi M., Salama WH y El ‐ Aal AAA (2020). Información sobre el impacto de la ivermectina en algunos aspectos proteicos relacionados con la digestión y la inmunidad de Culex pipiens. Investigación en parasitología, 119 (1), 55–62. – PubMed
  2. Almeida AM, Queiroz JA, Sousa F. y Sousa Â. (2019). Cáncer de cuello uterino e infección por VPH: investigación terapéutica en curso para contrarrestar la acción de las oncoproteínas E6 y E7. Drug Discovery Today, 24 (10), 2044-2057. – PubMed
  3. Alpalhão M., Ferreira JA y Filipe P. (2020). Infección persistente por SARS ‐ CoV ‐ 2 y riesgo de cáncer. Hipótesis médicas, 143, 109882. – PubMed
  4. Andoniou CE y Degli ‐ Esposti MA (2006). Información sobre los mecanismos de la interferencia mediada por CMV con la apoptosis celular. Inmunología y biología celular, 84 (1), 99-106. – PubMed
  5. Ashour DS (2019). Ivermectina: de la teoría a la aplicación clínica. Revista Internacional de Agentes Antimicrobianos, 54 (2), 134-142. – PubMed
  6. Athanasiou A., Bowden S., Paraskevaidi M., Fotopoulou C., Martin ‐ Hirsch P., Paraskevaidis E. y Kyrgiou M. (2020). Vacuna contra el VPH y prevención del cáncer. Mejores prácticas e investigación en obstetricia y ginecología clínicas, 65, 109–124. – PubMed
  7. Bader GD y Hogue CW (2003). Un método automatizado para encontrar complejos moleculares en grandes redes de interacción de proteínas. BMC Bioinformática, 4, 2. – PMC– PubMed
  8. Bindea G., Mlecnik B., Hackl H., Charoentong P., Tosolini M., Kirilovsky A.,… Galon y J. (2009). ClueGO: un complemento de cytoscape para descifrar ontología genética agrupada funcionalmente y redes de anotación de vías. Bioinformática, 25 (8), 1091-1093. – PMC– PubMed
  9. Benvenuto D., Giovanetti M., Ciccozzi A., Spoto S., Angeletti S. y Ciccozzi M. (2020). La nueva epidemia de coronavirus de 2019: evidencia de la evolución del virus. Revista de virología médica, 92 (4), 455–459. – PMC– PubMed
  10. Bojkova D., Klann K., Koch B., Widera M., Krause D., Ciesek S.,… Münch C. (2020). La proteómica de las células huésped infectadas con el SARS ‐ CoV ‐ 2 revela los objetivos de la terapia. Nature, 583 (7816), 469–472. – PubMed
  11. Boussinesq M. (2005). [Ivermectina]. Medecine tropicale, 65 (1), 69–79. – PubMed
  12. Britt W. (2008). Manifestaciones de la infección por citomegalovirus humano: Mecanismos propuestos de enfermedad aguda y crónica. Temas actuales de microbiología e inmunología, 325, 417–470. – PubMed
  13. Buechner SA (2002). Trastornos cutáneos frecuentes del pene. BJU International, 90 (5), 498–506. – PubMed
  14. Burg RW, Miller BM, Baker EE, Birnbaum J., Currie SA, Hartman R.,… Omura S. (1979). Avermectinas, nueva familia de potentes agentes antihelmínticos: organismo productor y fermentación. Antimicrobial Agents Chemother, 15 (3), 361–367. – PMC– PubMed
  15. Buxmann H., Hamprecht K., Meyer ‐ Wittkopf M. y Friese K. (2017). Infección primaria por citomegalovirus humano (HCMV) durante el embarazo. Deutsches Ärzteblatt International, 114 (4), 45–52. – PMC– PubMed
  16. Caly L., Druce JD, Catton MG, Jans DA y Wagstaff KM (2020). El fármaco ivermectina aprobado por la FDA inhibe la replicación del SARS ‐ CoV ‐ 2 in vitro. Investigación antiviral, 178, 104787. – PMC– PubMed
  17. Chabala JC, Mrozik H., Tolman RL, Eskola P., Lusi A., Peterson LH,… Ostlind DA (1980). Ivermectina, un nuevo agente antiparasitario de amplio espectro. Journal of Medicinal Chemistry, 23 (10), 1134-1136. – PubMed
  18. Chaccour C., Hammann F., Ramón ‐ García S. y Rabinovich NR (2020). Ivermectina y COVID-19: Manteniendo el rigor en momentos de urgencia. Revista Estadounidense de Medicina e Higiene Tropical, 102 (6), 1156-1157. – PMC– PubMed
  19. Crump A. (2017). Ivermectina: la enigmática y multifacética droga «maravilla» sigue sorprendiendo y superando las expectativas. Journal of Antibiotics, 70 (5), 495–505. – PubMed
  20. Csóka B., Németh ZH, Szabó I., Davies DL, Varga ZV, Pálóczi J.,… Haskó G. (2018). Los receptores de macrófagos P2X4 aumentan la destrucción bacteriana y protegen contra la sepsis. JCI Insight, 3, 11. – PMC– PubMed
  21. Deng F., Xu Q., Long J. y Xie H. (2018). La supresión de la autofagia dependiente de ROS ‐ TFE3 mejora la apoptosis inducida por ivermectina en células de melanoma humano. Journal of Cellular Biochemistry, 120, 1702-1715. 10.1002 / jcb.27490 – DOI– PubMed
  22. Develoux M. (2004). [Ivermectina]. Annales de Dermatologie et de Vénéréologie, 131 (6‐7 Pt 1), 561–570. – PubMed
  23. Diao H., Cheng N., Zhao Y., Xu H., Dong H., Thamm DH,… Lin D. (2019). La ivermectina inhibe el crecimiento del tumor mamario canino regulando la progresión del ciclo celular y la señalización de WNT. Investigación veterinaria BMC, 15 (1), 276. – PMC– PubMed
  24. Dou Q., Chen HN, Wang K., Yuan K., Lei Y., Li K.,… Huang C. (2016). La ivermectina induce la autofagia citostática al bloquear el eje PAK1 / Akt en el cáncer de mama. Cancer Research, 76 (15), 4457–4469. – PubMed
  25. Gallardo F., Mariamé B., Gence R. y Tilkin ‐ Mariamé AF (2018). Las lactonas macrocíclicas inhiben la proliferación de células de carcinoma nasofaríngeo mediante la inhibición de PAK1 y reducen el crecimiento tumoral in vivo. Diseño, desarrollo y terapia de fármacos, 12, 2805-2814. – PMC– PubMed
  26. Guzzo CA, Furtek CI, Porras AG, Chen C., Tipping R., Clineschmidt CM,… Lasseter KC (2002). Seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de dosis altas en aumento de ivermectina en sujetos adultos sanos. Revista de farmacología clínica, 42 (10), 1122-1133. – PubMed
  27. He L., Ding Y., Zhang Q., Che X., He Y., Shen H.,… Jiang S. (2006). Expresión de niveles elevados de citocinas proinflamatorias en células ACE2 + infectadas con SARS ‐ CoV en pacientes con SARS: relación con la lesión pulmonar aguda y la patogénesis del SARS. Revista de patología, 210 (3), 288-297. – PMC– PubMed
  28. Titular KA y Grant MD (2019). La IL-10 del citomegalovirus humano aumenta la citotoxicidad de las células NK. Journal of Leukocyte Biology, 106 (2), 447–454. – PubMed
  29. Hoppe ‐ Seyler K., Bossler F., Braun JA, Herrmann AL y Hoppe ‐ Seyler F. (2018). Los oncogenes VPH E6 / E7: factores clave para la carcinogénesis viral y dianas terapéuticas. Trends in Microbiology, 26 (2), 158-168. – PubMed
  30. Huynh K. y Gulick PG (2020). Prevención del VIH. Treasure Island, FL: Publicación StatPearls. PMID: 29261888.
  31. Jiang L., Wang P., Sun YJ y Wu YJ (2019). La ivermectina revierte la resistencia a los fármacos en las células cancerosas a través de la vía EGFR / ERK / Akt / NF ‐ κB. Revista de investigación experimental y clínica del cáncer, 38 (1), 265. – PMC– PubMed
  32. Juarez M., Schcolnik ‐ Cabrera A. y Dueñas ‐ Gonzalez A. (2018). La ivermectina, fármaco multidirigido: de un agente antiparasitario a un fármaco contra el cáncer reposicionado. Revista Estadounidense de Investigación del Cáncer, 8 (2), 317–331. – PMC– PubMed
  33. Lai CC, Shih TP, Ko WC, Tang HJ y Hsueh PR (2020). Síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS ‐ CoV ‐ 2) y enfermedad por coronavirus ‐ 2019 (COVID ‐ 19): la epidemia y los desafíos. Revista Internacional de Agentes Antimicrobianos, 55 (3), 105924. – PMC– PubMed
  34. Laing R., Gillan V. y Devaney E. (2017). Ivermectina: ¿droga vieja, trucos nuevos? Trends Parasitol, 33 (6), 463–472. – PMC– PubMed
  35. Lee JY, Lim W., Ham J., Kim J., You S. y Song G. (2019). La ivermectina induce la apoptosis del trofectodermo porcino y las células epiteliales luminales uterinas a través de la pérdida del potencial de membrana mitocondrial, la sobrecarga de iones calcio mitocondrial y la generación de especies reactivas de oxígeno. Bioquímica y fisiología de plaguicidas, 159, 144-153. – PubMed
  36. Letko M., Marzi A. y Munster V. (2020). Evaluación funcional de la entrada celular y el uso de receptores para el SARS ‐ CoV ‐ 2 y otros betacoronavirus de linaje B. Nature Microbiology, 5 (4), 562–569. – PMC– PubMed
  37. Levy M., Martin L., Bursztejn AC, Chiaverini C., Miquel J., Mahé E.,… Boralevi F. (2020). Seguridad de la ivermectina en bebés y niños menores de 15 kg tratados para la sarna: un estudio observacional multicéntrico. British Journal of Dermatology, 182 (4), 1003–1006. – PubMed
  38. Li H., Zhou Y., Zhang M., Wang H., Zhao Q. y Liu J. (2020). Enfoques actualizados contra el SARS ‐ CoV ‐ 2. Agentes antimicrobianos Chemother, 64, 6. – PMC– PubMed
  39. Li N. y Zhan X. (2020). La ivermectina, un fármaco antiparasitario, puede suprimir el cáncer de ovario al regular los ejes de ARNm de lncRNA ‐ EIF4A3. EPMA Journal, 11, 289-309. – PMC– PubMed
  40. Lv C., Liu W., Wang B., Dang R., Qiu L., Ren J.,… Wang X. (2018). La ivermectina inhibe la ADN polimerasa UL42 del virus de la pseudorrabia, la entrada al núcleo y la proliferación del virus in vitro e vivo. Investigación antiviral, 159, 55–62. – PubMed
  41. Marques ‐ Piubelli ML, Salas YI, Pachas C., Becker ‐ Hecker R., Vega F. y Miranda RN (2020). Linfomas y trastornos linfoproliferativos de células B asociados al virus de Epstein-Barr: una revisión. Patología, 52 (1), 40-52. – PubMed
  42. Nash D. y Robertson M. (2019). Cómo evolucionar la respuesta a la epidemia mundial del VIH con nuevas métricas y objetivos basados en los recuentos de CD4 previos al tratamiento. Informes actuales sobre el VIH / SIDA, 16 (4), 304–313. – PubMed
  43. Nicolas P., Maia MF, Bassat Q., Kobylinski KC, Monteiro W., Rabinovich NR,… Chaccour C. (2020). Seguridad de la ivermectina oral durante el embarazo: revisión sistemática y metanálisis. Lancet Global Health, 8 (1), e92 – e100. – PubMed
  44. Nussinovitch M., Prais D., Volovitz B., Shapiro R. y Amir J. (2003). Ataxia cerebelosa aguda posinfecciosa en niños. Pediatría clínica, 42 (7), 581–584. – PubMed
  45. Patrì A. y Fabbrocini G. (2020). Hidroxicloroquina e ivermectina: ¿una combinación sinérgica para la quimioprofilaxis y el tratamiento de COVID-19? Revista de la Academia Estadounidense de Dermatología, 82 (6), e221. – PMC– PubMed
  46. Rappsilber J., Ishihama Y. y Mann M. (2003). Consejos de extracción intermitente para desorción / ionización láser asistida por matriz, nanoelectrospray y pretratamiento de muestras LC / MS en proteómica. Química analítica, 75 (3), 663–670. – PubMed
  47. Rehwinkel J. y Gack MU (2020). Receptores similares a RIG ‐ I: su regulación y funciones en la detección de ARN. Nature Reviews Immunology, 20, 1-15. – PMC– PubMed
  48. Rezk SA, Zhao X. y Weiss LM (2018). Proliferaciones linfoides asociadas al virus de Epstein-Barr (VEB), actualización de 2018. Patología humana, 79, 18–41. – PubMed
  49. Schaller M., Gonser L., Belge K., Braunsdorf C., Nordin R., Scheu A. y Borelli C. (2017). Acción antiinflamatoria y antiparasitaria dual de la ivermectina tópica al 1% en la rosácea papulopustulosa. Revista de la Academia Europea de Dermatología y Venereología, 31 (11), 1907-1911. – PubMed
  50. Shannon ‐ Lowe C. y Rowe M. (2014). Entrada del virus de Epstein Barr; besos y conjugación. Current Opinion in Virology, 4, 78–84. – PubMed
  51. Szklarczyk D., Franceschini A., Wyder S., Forslund K., Heller D., Huerta ‐ Cepas J.,… von Mering C. (2015). STRING v10: Redes de interacción proteína-proteína, integradas sobre el árbol de la vida. Investigación de ácidos nucleicos, 43, D447 – D452. – PMC– PubMed
  52. Ulrich H. y Pillat MM (2020). CD147 como objetivo para el tratamiento con COVID-19: efectos sugeridos de la azitromicina y la participación de las células madre. Revisiones e informes de células madre, 16 (3), 434–440. – PMC– PubMed
  53. Van Wyk JA y Malan FS (1988). Resistencia de cepas de campo de Haemonchus contortus a la ivermectina, closantel, rafoxanida y los benzimidazoles en Sudáfrica. Registro veterinario, 123 (9), 226–228. – PubMed
  54. Varghese FS, Kaukinen P., Gläsker S., Bespalov M., Hanski L., Wennerberg K.,… Ahola T. (2016). Descubrimiento de berberina, abamectina e ivermectina como antivirales contra chikungunya y otros alfavirus. Investigación antiviral, 126, 117-124. – PubMed
  55. Wagstaff KM, Sivakumaran H., Heaton SM, Harrich D. y Jans DA (2012). La ivermectina es un inhibidor específico de la importación nuclear mediada por importina α / β capaz de inhibir la replicación del VIH-1 y el virus del dengue. Biochemical Journal, 443 (3), 851–856. – PMC– PubMed
  56. Wang JH, Zhao LF, Wang HF, Wen YT, Jiang KK, Mao XM,… Huang ZX (2019). GenCLiP 3: Minería de funciones de genes humanos y redes reguladoras de PubMed basadas en co-ocurrencias y procesamiento del lenguaje natural. Bioinformática, btz807. – PubMed
  57. Wei J., Zang S., Li C., Zhang X., Gao P. y Qin Q. (2020). La activación de PKR de mero inhibe la replicación del virus de la necrosis nerviosa del mero de manchas rojas (RGNNV) en las células infectadas. Inmunología del desarrollo y comparativa, 111, 103744. – PubMed
  58. Yang SNY, Atkinson SC, Wang C., Lee A., Bogoyevitch MA, Borg NA y Jans DA (2020). La ivermectina antiviral de amplio espectro se dirige al heterodímero importina α / β1 del transporte nuclear del hospedador. Investigación antiviral, 177, 104760. – PubMed
  59. Yu G., Wang L., Han Y. y He Q. (2012). ClusterProfiler: un paquete R para comparar temas biológicos entre grupos de genes. OMICS, 16 (5), 284–287. – PMC– PubMed
  60. Zavattoni M., Furione M., Arossa A., Iasci A., Spinillo A., Lombardi G.,… Baldanti F. (2014). Diagnóstico y asesoramiento de la infección por HCMV fetal y neonatal. Desarrollo humano temprano, 90 (Supl. 1), S29 – S31. – PubMed
  61. Zhang J., Wang K., Wang S. y Zheng C. (2013). La proteína ICP0 de ubiquitina ligasa E3 del virus del herpes simple 1 inhibe la activación de NF ‐ κB inducida por el factor de necrosis tumoral alfa al interactuar con p65 / RelA y p50 / NF ‐ κB1. Revista de Virología, 87 (23), 12935-12948. – PMC– PubMed
  62. Zhang X., Song Y., Xiong H., Ci X., Li H., Yu L.,… Deng X. (2009). Efectos inhibidores de la ivermectina sobre la producción de óxido nítrico y prostaglandina E2 en macrófagos RAW 264.7 estimulados con LPS. Inmunofarmacología internacional, 9 (3), 354–359. – PubMed
Tags: No tags

Leave A Comment

Your email address will not be published. Required fields are marked *